阐明脂质抗原通过iNKT细胞辅助选择性调控外周血清素释放

免疫系统和神经系统都会通过检测物理或化学信号，进一步处理信息然后做出适当的反应，以便身体能够适应不断变化的环境。肠道组织中免疫细胞和神经元之间的解剖学位置的接近表明了持续的神经和免疫系统的互相作用。因此，肠道作为重要的感觉器官，不断经历各种环境因素的刺激，并将其转化为神经内分泌信号，以实现肠道稳态和肠-脑交流。于此同时，通过容纳大量微生物群，肠道组织充满了各种自身和微生物脂质抗原。目前尚不清楚脂质抗原如何通过免疫细胞参与肠道激素和神经递质释放，从而调控肠道和全身生理病理。

在肠道上皮的粘膜表面，细胞间相互作用被认为对于维持肠道屏障的完整性至关重要。作为主要的内分泌器官，不同的内分泌细胞分散在肠上皮细胞内，将来自周围细胞和肠腔微生物的不同刺激转化为化学信号以调节肠道生理。肠内分泌上皮细胞的一个亚群是肠嗜铬细胞（EC）细胞，它被认为是肠道血清素（5-羟色胺（5-HT））的主要来源。5-HT是一种重要的肠道激素，发挥广泛的功能来控制肠道和全身生理。在胃肠道内，5-HT参与肠道运动，分泌和感觉。自然杀伤T（iNKT）细胞是T细胞的一个罕见亚群，它可以识别依赖CD1d的自身和微生物脂质抗原以实现免疫稳态和宿主防御。胃肠道中iNKT细胞的存在与上皮发育和肠屏障完整性有关。另一方面，CD1d 是一种MHC I类相关蛋白，被发现在肠道上皮细胞持续性表达。在胃肠道内，肠道上皮细胞被认为在感染期间将脂质抗原呈递给iNKT细胞，导致iNKT细胞活化和细胞因子释放，启动抗微生物防御。同时，iNKT细胞和抗原呈递细胞的结合也可以通过CD1d 反向信号调节多种细胞功能，但对此类信号如何调节肠道稳态仍未完全了解。

在这里，文章揭示了iNKT-EC细胞相互作用在调节肠道5-HT释放、影响肠道和全身稳态方面的重要作用。脂质抗原通过EC细胞上的CD1d与iNKT细胞结合可以促进5-HT 的快速释放。同时，iNKT细胞或EC细胞中CD1d的缺失都会导致外周5-HT释放受损。机制上，EC细胞上脂质介导的CD1d交联可诱导下游酪氨酸激酶Pyk2的活化，进而通过磷酸化电压门控钾离子通道成员Kv1.2。单细胞电生理学研究发现，脂质抗原介导的CD1d信号以Pyk2依赖性方式抑制EC细胞的钾离子通道Kv1.2，从而促进钙离子内流和5-HT释放。最后，除了传统的脂质抗原外，还证明了来自人体微生物脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的抑制性鞘脂抗原在体内抑制5-HT水平。因此，文章阐明了 iNKT-EC细的相互作用在调节肠道神经内分泌反应中起到重要的作用，揭示了免疫系统通过选择性控制脂质抗原，帮助神经系统感知环境和调控神经内分泌的协作机制。

图示：肠腔内容物中的糖脂被识别并通过CD1d呈现在EC细胞上。脂质介导的iNKT细胞与EC细胞的结合通过CD1d依赖性方式促进外周5-HT释放，从而调节肠道运动和凝血。机制上，EC细胞上的CD1d连接激活蛋白酪氨酸激酶Pyk2，随后抑制钾离子Kv1.2通道。Kv1. 通道的抑制导致EC细胞膜去极化和钙流促进5-HT分泌。

文章结论与讨论，启发与展望

文章显示Pyk2激活诱导Kv1.2通道抑制。然而，为了直接证明Pyk2介导的Kv1.2磷酸化导致EC细胞活化和5-HT释放，需要进一步鉴定和突变Kv1.2细胞内Tyr332磷酸化位点。然后，可以使用WT或突变体 Kv1.2在EC细胞上进行全细胞膜片钳记录。这样将能够进一步证明Pyk2-Kv1.2信号轴对于CD1d介导的5-HT释放是必不可少的。此外，虽然此次的工作表明脂质抗原促进5-HT释放，但需要进一步研究以验证人体系统中的这种iNKT-EC细胞作用机制。最后，除了目前研究的重点是5-HT释放的EC细胞外，CD1d信号在其他肠道肠内分泌细胞对激素释放的反应中的潜在作用需要在未来的工作中得到解决。