COVID-19病毒大流行下，不明原因儿童急性肝炎病例在35个国家激增。据了解，病毒感染或药源性副作用是引发致命性急性肝衰竭的主要原因。目前有效治疗病情危重的肝衰竭患者主要依赖肝移植手术。但供体肝脏短缺、移植时患者病情较晚期以及与长期免疫抑制相关的不良反应极大地限制了肝移植的适用性。因此，寻求拯救急性肝衰竭、并长效保护肝功能的治疗方案具有迫切重要意义。巨噬细胞在急性肝衰竭疾病进展中发挥着关键调节作用。适度巨噬细胞免疫反应有利于坏死细胞的清除和组织稳态的恢复，过度反应则诱发炎症风暴，驱动暴发性肝衰竭。靶向调节巨噬细胞抗炎功能并诱导其产生稳态记忆有望成为肝衰竭疾病的高效治疗且长效保护手段。为实现肝巨噬细胞的精准识别和智能调控，作者将传统脂质体制备工艺与凋亡仿生原理相结合，构建了精准靶向巨噬细胞的AI-Cells（图1）。其靶向原理为：一、AI-Cells粒径约2 μm，直径远大于肝窦内皮细胞窗口，进而难以穿梭进入狄氏腔产生非靶细胞分布；二、AI-Cells表面嵌合磷脂酰丝氨酸，此“Eat me”的信号可增强巨噬细胞对其吞噬作用；三、AI-Cells独特的表面拓扑结构，高度模拟凋亡细胞结构，显著提升巨噬细胞识别作用。上述三重作用共同介导对肝巨噬细胞的精准药物递送。图1 AI-Cells精准递送衣康酸和诱导抗炎记忆样巨噬细胞，通过调控IL-1β治疗急性肝衰竭并预防肝再损伤（图源： Na Yin, et al., Cell Reports Medicine, 2023）为考察AI-Cells的药效作用，作者构建了急性肝衰竭小鼠模型，治疗结果显示AI-Cells治疗显著逆转小鼠的急性肝衰竭损伤，疗效优于游离衣康酸和一线药物N-乙酰半胱氨酸（图2）。由此表明，AI-Cells药物递送系统设计对提高药物疗效具有必要性与可行性。图2 AI-Cells提升衣康酸递送效率，增强其对急性肝衰竭的治疗效果（图源： Na Yin, et al., Cell Reports Medicine, 2023）为明确巨噬细胞为AI-Cells关键效用靶细胞，并探寻AI-Cells作用机理，作者对AI-Cells在巨噬细胞和肝细胞上的作用效果进行考察。结果显示，AI-Cells仅对巨噬细胞功能分型有调节作用，而对受损巨噬细胞和受损肝细胞的细胞活力无影响。且AI-Cells显著降低肝组织中M1型巨噬细胞比例，同时减少促炎因子表达（图3）。图3定向调节巨噬细胞炎症分型是AI-Cells起效关键（图源： Na Yin, et al., Cell Reports Medicine, 2023）作者随后通过ELISA，WB以及分子对接研究发现IL-1β是AI-Cells起效的关键因子，其主要通过抑制巨噬细胞分泌IL-1β，发挥逆转肝脏损伤的作用。且作者进一步阐明AI-Cells可通过阻断巨噬细胞内NLRP3炎症小体的自组装，进而下调Caspase p20和IL-1β的表达（图4）。图4 AI-Cells阻断巨噬细胞NLRP3炎症小体激活，减少IL-1β产生（图源： Na Yin, et al., Cell Reports Medicine, 2023）此外，作者构建了急性肝衰竭复发模型，考察AI-Cells的长效护肝功能。实验结果显示，AI-Cells在仅一次给药情况下，14天内有效帮助小鼠抵御3次肝损伤（图5）。以上实验结果表明AI-Cells可诱导抗炎记忆样巨噬细胞产生，关键效应因子为IL-1β。图5 AI-Cells诱导抗炎记忆样巨噬细胞产生，发挥预防肝再损伤作用（图源： Na Yin, et al., Cell Reports Medicine, 2023）文章结论与讨论，启发与展望基于肝衰竭疾病病理特征，该研究为以巨噬细胞为靶点，设计了一款具有定向调节巨噬细胞功能的仿生细胞AI-Cells，并展示了衣康酸在急性肝衰竭治疗中的巨大应用潜力。同时，该研究着眼于巨噬细胞与肝细胞的相互作用，解析了AI-Cells阻断巨噬细胞NLRP3炎症小体激活，降低IL-1β表达量，在逆转肝细胞损伤中的重要性。并发现AI-Cells诱导抗炎记忆样巨噬细胞，预防肝再损伤的能力。文章研究成果表明，AI-Cells可高效治疗肝衰竭疾病，并长效保护其免受再次损伤，药物设计具备一定的临床转化潜力，未来或可成为肝移植的替代方案。
