非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD)）是一种常见的肝脏疾病，其主要特征是肝脏内脂肪堆积过多，导致肝细胞受损和炎症反应。它通常与肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等代谢性疾病相关，且可进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。据2022年统计，全球约有32.4%的人口中患有不同程度的非酒精性脂肪肝，也就是说平均每三个人中就有一个人患有此疾病，但至今还没有有效针对NAFLD的药物。
该成果报道了通过抑制细胞内胆固醇合成通路中的24-脱氢胆固醇还原酶（DHCR24）上调链甾醇（desmosterol），从而靶向针对肝脏中的巨噬细胞（Kupffer cell）的肝X受体（liver x receptor，LXR） 治疗非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的新策略。
肝X受体LXR一直是代谢领域的热门药物靶点。激活LXR能够促进胆固醇排出，同时抑制炎症反应，但传统LXR激动剂因其同时会激活SREBPs信号通路而促进肝脏脂质合成，从而恶化脂肪在肝脏中的累积达不到最终研究目的。2012年，该团队首次报道了链甾醇可作为细胞内天然的LXR受体激活LXR，从而促进胆固醇流出和抑制炎症反应（图1）。值得一提的是链甾醇激活的LXR同时会抑制SREBPs信号通路从而抑制脂质生成（Spann, Cell, 2012）。这也使得链甾醇成为激活细胞内LXR的新靶点。
图1 链甾醇可作为内源性LXR激动剂激活LXR，同时抑制SREBFPs信号通路
链甾醇是细胞内胆固醇合成最后一步产物，其可以被24-脱氢胆固醇还原酶 DHCR24最终催化为胆固醇。2019年，该团队在美国科学院院刊PNAS在线发表文章“Inhibition of Δ24-dehydrocholesterol reductase activates pro-resolving lipid mediator biosynthesis and inflammation resolution”报道人工合成的DHCR24抑制剂SH42,可通过抑制DHCR24活性，从而让细胞内链甾醇累积从而激活LXR，最终抑制炎症反应（图2）（Korner, PNAS, 2019）。
图2 抑制24-脱氢胆固醇还原酶 DHCR24促进链甾醇在细胞内累积，从而激活LXR抑制炎症反
之后，该团队利用其独有的拟人化APOE*3-Leiden.CETP小鼠构造出NAFLD模型，通过注射SH42验证能否通过抑制DHCR24治疗NAFLD疾病。结果表明SH42可以通过上调链甾醇从而激活LXRa，抑制由高脂肪高胆固醇引起炎症和Kupffer cell激活，同时抑制SREBPs介导的脂质合成，“一石二鸟“从而最终抑制NAFLD的发展（图3，Zhou， EMBO Mol Med，2023）。
图3 抑制24-脱氢胆固醇还原酶 DHCR24增加链甾醇细胞内累积，从而激活LXRa，抑制 Kupffer cell激活，改善非酒精性脂肪肝疾病的发展
该团队的一系列研究表明，抑制24-脱氢胆固醇还原酶，例如如通过SH42，可通过上调细胞内链甾醇从而激活LXR， 可能是治疗NAFLD等心血管代谢性疾病以及癌症的全新靶点。
