发现一种新型的NLRP3抑制剂，可用于炎性疾病的新药研究

炎症小体是机体天然免疫系统的重要组成部分，在维持机体稳态和正常组织功能方面发挥了重要作用，但炎症小体的异常活化可能会导致发生继发性组织器官的损害。其中，NLRP3炎症小体是当前研究最为深入的一类炎症小体。NLRP3炎症小体是由受体蛋白NLRP3，接头蛋白ASC和效应蛋白Caspase-1组成的胞内多聚体蛋白复合物。在感知外源性病原体感染时或内源性危险信号时，NLRP3蛋白与ASC蛋白结合并招募Caspase-1蛋白，进而介导促炎细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌。大量研究表明NLRP3炎症小体的持续活化与多种人类重大疾病的发生发展密切相关，如阿尔茨海默症、帕金森综合症、痛风、炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）、非酒精性脂肪肝、矽肺、新型冠状病毒肺炎等。阻断 NLPR3炎症小体活化可能是治疗这些疾病的潜在途径，近几年来NLPR3作为治疗这些疾病的候选靶点越来越受到人们的关注。新型NLRP3抑制剂的发现和研究有助于阐述NLRP3通路的生物机制，并为相关疾病的治疗提供候选药物。

通过对自建化合物库的筛选，该团队发现了多个新型的NLRP3炎症小体抑制剂。其中，SB-222200 是一种有效、选择性、口服活性的，具有血脑屏障 (BBB) 渗透性的 NK-3 受体 (NK-3 receptor) 拮抗剂，被用于中枢神经系统疾病的研究。课题组发现SB-222200能够抑制多种刺激物诱导的NLRP3炎症小体活化和后续的细胞焦亡（图1），但不影响NLRC4和AIM2炎症小体活化，这种效应并不依赖于SB-222200对NK-3受体的拮抗。随后课题组发现SB-222200可以通过直接结合NLRP3蛋白，抑制了NLRP3与NEK7之间的相互作用（图2），继而抑制了NLRP3炎性小体的组装和活化。

图1 SB-222200抑制NLRP3炎症小体活化

图2. SB-222200直接结合NLRP3蛋白并抑制了NLRP3与NEK7之间的相互作用

此外，该团队评价了SB-222200在NLRP3炎症小体介导的相关疾病中的治疗作用。在尿酸盐结晶（MSU）诱导的小鼠腹膜炎模型中，SB-222200能够减少腹腔灌洗液、肝和脾中IL-1β的表达。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中，SB-222200可有效缓解结肠炎的便血、结肠变短等症状，并抑制结肠组织中Caspase-1和GSDMD的剪切和炎症因子的释放（图3）。

图3 SB-222200改善DSS诱导的小鼠结肠炎

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，SB-222200是NLRP3炎症小体的选择性抑制剂，其通过直接与NLRP3蛋白的结合，抑制NEK7 和 NLRP3 的相互作用，从而抑制 NLRP3 和 ASC 的寡聚化，阻断 NLRP3 炎症小体的组装和活化。SB-222200 能够改善 MSU 诱导的小鼠急性腹膜炎和 DSS 诱导的小鼠溃疡性结肠炎，其机制可能是 SB-222200 抑制了小鼠 NLRP3 炎症小体的过度活化。鉴于SB-222200可以透过血脑屏障，该化合物具有潜质应用于阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病的研究。