报道人源STING是氢离子通道

STING作为细胞感知细菌和胞内DNA通路的重要一环，激活后，引发多种下游效应。虽然大家STING对于I型干扰素【1, 2】的诱导有清晰认知，但STING如何引起非经典自噬【3】和NLRP3炎症小体【4】的激活仍然不清楚。

2023年8月3日，来自Broad Institue, MIT, MGH的刘炳旭，Rebecca J. Carlson和Nir Hacohen, Darrell Irvine团队的研究人员在Science上发表了题为Human STING is a proton channel的研究论文，发现人STING蛋白可以作为氢离子通道介导Golgi氢离子外流，pH上升，从而介导非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活。

研究团队从多领域文献出发，总结STING诱导的两条独立的下游通路（非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活）都与Golgi/endosome氢离子外流【5, 6】有一定关系，从而假设STING通过诱发氢离子外流诱导下游两通路。通过Golgi特异定位的pH reporter（SEP-mRuby）【7】，团队观测到STING激活可以引发Golgi内pH上升。

研究团队最初假设STING通过激活特定氢离子通道来诱发Golgi pH上升。利用下游引发非经典自噬引发的RFP-LC3 lipidation【8】作为信号，团队进行了全基因组CRISPR筛选来寻找介导反应的可能氢离子通道。高质量的全基因组筛选找到了对应诱发非经典自噬的V-ATPase complex和ATG pathway组分【9】，但没有找到梦寐以求的氢离子通道。经过短暂的抑郁，团队受到植物中感知危险信号的离子通道的启发【10, 11】，转而假设是不是STING本身可以介导氢离子外流。

通过分析【12】全长STING的cryo-EM结构【13】，团队发现STING中有可能介导离子通过的空腔。得到通道预测结果同时，研究团队受到UTSW研究组发现STING IFN agonsit C53可以结合到STING跨膜区【14】启发，认为C53可以作为通道阻断剂来验证此团队的STING离子通道假设。在细胞中，单独加入STING激活剂diABZI引起Golgi pH上升，作为对比，同时加入diABZI和通道阻断剂C53可以显著抑制diABZI引起的pH上升。利用纯化的STING蛋白进行的脂质体实验也发现STING可以介导氢离子转移，C53可以部分抑制氢离子转移效果。细胞层面，C53在不抑制STING磷酸化情况下，可以有效抑制非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活。

本研究假设并且发现：1. STING激活可以诱导氢离子外流。2. STING本身可作为氢离子通道来解释STING激活引起下游非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活的原因，同时也揭示了C53类小分子诱导特异STING下游反应来研究STING不同下游通路在不同生理过程和治疗策略中的可能性。