细菌如何塑造免疫系统

EPFL研究人员的一项新研究揭示了细菌如何塑造果蝇的免疫系统，揭示了宿主防御特定病原体和有益微生物的进化。

动物和人类与被称为微生物组的大量微生物共存，形成了从互利到致病的错综复杂的关系。为了抵御有害病原体和维持有益微生物的存在，动物进化出了各种防御机制。

其中之一是小抗菌肽(AMPs)，即对抗入侵微生物的小肽。AMPs在植物和动物中都是至关重要的免疫效应器，在对抗潜在感染的同时也影响宿主微生物组的组成。

虽然先前的研究表明AMPs进化迅速很快，但人们对这种进化背后的驱动力知之甚少。例如，不同的动物有不同的AMP基因“库”，而其它动物缺乏其它相关基因。理解这背后的进化“逻辑”不仅作为一项生态学研究很重要，而且对于通过针对特定微生物威胁来预防感染的创新策略的发展也很重要。

现在，由EPFL的三位科学家领导的一项研究揭示了驱动AMPs进化的选择压力以及它们如何控制宿主微生物组中的细菌。这项工作是由EPFL生命科学学院的Bruno Lemaitre小组进行的，由Mark Hanson(现在埃克塞特大学)和Lena Grollmus领导。该研究发表在《科学》杂志上。

研究人员集中研究了抗菌肽Dpt，这是一种小的抗菌肽，主要保护果蝇免受革兰氏阴性细菌的侵害，破坏它们的细菌膜。研究小组以果蝇为研究对象，研究了抗菌肽是如何根据它们的微生物环境发挥作用和进化的。

研究小组发现，不同类型的抗菌肽：DptA（Diptericin A）和DptB（Diptericin B），在果蝇抵御不同细菌的过程中发挥着特定的作用。

通过筛选缺乏特定AMP基因家族的果蝇突变体，研究人员发现DptA对果蝇的天然病原体Providencia rettgeri有效。同时，DptB帮助宿主抵抗多种醋酸杆菌的感染，其中一些醋酸杆菌存在于果蝇的肠道中，有助于其生理和发育。相比之下，DptA在抵抗醋酸杆菌方面没有发挥重要作用，DptB在抵抗Providencia方面也没有发挥重要作用。

科学家们分析了Diptericin基因的进化史，发现在以水果为食的果蝇中，有两个趋同进化的例子，导致了类似DptB的基因，而果蝇所处的环境与大量醋酸杆菌有关。这表明，在以水果为食的果蝇祖先中，DptB的进化是为了控制醋酸菌。

该研究还发现，具有不同生态位的果蝇，比如以蘑菇为食或以植物为寄生虫的果蝇，要么失去了DptB基因，要么同时失去了DptA和DptB基因，这分别对应于缺乏醋酸杆菌或同时缺乏Providencia和醋酸杆菌。

同时，在整个果蝇属中，DptA 和 DptB 序列的变异可预测宿主对这些细菌感染的抵抗力。这突显了果蝇免疫系统在进化过程中的适应性，以对抗其周围环境中普遍存在的特定微生物。

为了验证他们的发现，研究人员用不同的DptA和DptB基因变体感染了不同的果蝇物种。结果是令人震惊的：宿主对雷氏假单胞菌和醋酸杆菌感染的抵抗力很容易通过DptA或DptB基因的存在和多态性来预测，即使是在相隔近5000万年进化的蝇种之间也是如此。

这项工作揭示了塑造宿主免疫系统的动力学，以及宿主的防御如何适应对抗特定病原体，同时培养有益微生物。这些发现提出了一种新的AMP-微生物组进化模型，包括基因复制、序列趋同和基因丢失，这些都是由宿主的生态和微生物组引导的。该模型解释了为什么不同物种拥有特定的amp，为宿主免疫系统如何快速适应与新生态位相关的微生物群提供了见解。

Hanson说，“我们的身体对抗感染的方式非常复杂，但这类研究帮助我们从新的角度看待我们的免疫系统。它帮助我们问:‘为什么我们的免疫系统是这样的?’这可以帮助我们了解如何对抗感染，包括抵抗抗生素的感染。”

参考文献：Ecology-relevant bacteria drive the evolution of host antimicrobial peptides in Drosophila