癌症研究的一个主要目标是识别可能引发肿瘤发生或促进异常细胞生长的癌症驱动基因（CDGs）[1-3]。CDGs可以帮助阐明癌症的发病机制，并被用作诊断生物标记物和治疗目标[4]。现有的大多数CDG发现方法，其基本假设都是寻找能够将癌症患者和正常对照组区分开的具有大量突变的基因[1，2，5]。然而，尽管已经做出了许多努力，但随着样本量的增加，发现的CDGs数量已经达到饱和。如何寻找更多适合作为癌症药物靶标的基因是目前研究的关键课题。

该研究首先将膀胱癌的关键驱动基因作为种子节点，通过横向遍历公共的癌症数据库构建膀胱癌调控网络，并计算该网络中的CKGs。结果表明，CKGs在网络中起到了关键的调控作用，与多种关键基因集、免疫治疗潜在靶点以及癌症相关信号通路中的基因均具有极佳的富集性。这些结果揭示了CKGs在癌症中的重要作用，并为寻找新的癌症治疗靶点提供了新的思路。

图1 CKG在癌症基因调控网络中起到了关键的调控作用

对于该研究在膀胱癌基因调控网络识别出660个CKGs，研究团队发现其中的26.2%（173个）可能是有效的药物治疗靶点。由于其对于网络拓扑扰动的敏感性，这部分基因被称为sCKGs（sensitive CKGs）。一个重要的发现是，这类sCKG一般都是具有低突变和低拓扑属性（如度等）的节点，这意味着传统的网络hub分析方法，以及基于突变的分析方法，是无法发现这类基因的。这类隐藏的sCKG，大多与已知的癌症驱动基因、癌症治疗靶点或免疫基因直接相连，并且其调控的基因具有高度的遗传变异和mRNA表达。其中，35个sCKGs被认为是更具潜力的治疗靶点，增加这些基因的突变可显著提高BLCA患者的总生存率。特别是FGFR3和RPS6KA3这两个sCKGs在膀胱癌的关键生物路径中扮演重要角色。此外，研究还发现，已知的膀胱癌药物靶点基因大多与这些sCKGs密切相关，为癌症治疗提供了新的潜在药物靶点。

图2 35sCKGs是BCLA更具潜力的治疗靶点

为了进一步验证研究中所发现的35个sCKGs在膀胱癌中的关键作用，作者通过实验研究了sCKGs在膀胱癌（BLCA）、宫颈癌（CC）和头颈癌（HNC）中的潜在治疗价值。研究利用小干扰RNA（siRNA）在实验室中对几种癌细胞进行了基因敲除实验，并在小鼠的膀胱癌模型中验证了RPS6KA3基因的影响。结果表明，对sCKGs的敲除显著影响了癌细胞的增殖和迁移，验证了这些基因在维持癌细胞状态以及其潜在的治疗价值。此外，研究人员还在宫颈癌和头颈癌细胞中进行了类似的实验，得出了相似的结论，进一步证明了sCKG作为癌症治疗靶点的潜力。

图3 膀胱癌中sCKG的体内、体外实验验证